在癌症免疫抗体生殖细胞医疗这个领域，腮腺生殖细胞修改密码表观遗传3（LAG3）身为继PD-1、CTLA-4后的第三点大免疫抗体生殖细胞常规检测点，其作用控制策略常年悬而未决。一般研究探讨受到限制于较弱会卫星信号读数和配体作用的争论，没有办法展现LAG3怎样凭借配体搭配晕人治理和改善性作用。

2025年3月18日上海科技大学王皞鹏课题组在Cell期刊杂志（IF 45.5）上发表了题为“Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs”的研究文章，使用泛素化掩盖组学与高妙度高蛋白质组学的强度合并，首先绘出了LAG3刺激启动的新动态掩盖图谱，揭示了其从“膜束缚”到“信号释放”的构象开关机制。这一突破不仅为免疫检查点研究提供了技术范式，更彰显了多组学联动的强大解析能力。

配体依照开启LAG3泛素化

为破解LAG3激活的分子开关，研究团队采用高流畅度泛素化淡化组学新技术，在T细胞-抗原呈递细胞（APC）共培养体系中捕捉关键修饰事件。通过免疫沉淀质谱（IP-MS）对LAG3胞内区深度覆盖，首次发现K498位点在配体激活后5分钟内发生快速泛素化（图1C）。突变实验证实，K498是唯一泛素化位点，且该修饰依赖配体结合（图1D-E）。值得注意的是，修饰组学定量分析显示，仅4%-7%的LAG3分子被修饰，揭示了“局部激活、全局调控”的时空特异性特征。研究还发现泛素化仅发生于膜结合型FGL1，可溶性FGL1因无法稳定锚定于APC膜表面而失效，揭示了配体功能的物理定位依赖性。

图1 配体融入诱导型LAG3的迅速的泛素化

（摘自：Jiang, et al., Cell, 2025）

非光降解性泛素化激话LAG3效果

传统观点认为受体泛素化多介导降解，但本研究通过对比野生型与泛素化缺陷型（LAG3KR）小鼠T细胞，发现泛素化不改变LAG3稳定性（图2A-C）。质谱鉴定显示其泛素链以K63连接为主（图2D-F），表明非降解性修饰特征。功能实验进一步证明，LAG3KR突变体丧失抑制IL-2分泌的能力（图2I），而强制暴露FSALE基序可恢复功能，阐释了泛素化经由房间位阻破裂膜联系、释放出来仰制网络信号的原子思维。

图2 泛素化以不依耐血清电离的习惯上下调整LAG3功能表

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

CBL族氏E3连入酶的双向调节管控

利用TurboID挨近标出球蛋白质含量组学方法（图3A），研究者筛选出c-Cbl和Cbl-b为LAG3泛素化的核心E3连接酶（图3B）。双敲除Jurkat细胞中，LAG3泛素化完全消失（图3D），抑制功能随之丧失（图3I）。尽管CBL介导的泛素化仅占其对T细胞抑制功能的10%，但其在肿瘤微环境中的特异性贡献仍为靶向治疗提供了新方向。

图3 Cbl-b和c-Cbl介导LAG3泛素化和阻止的功能

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

家禽建模 与监床和转化了实用价值

在MC38和B16黑色素瘤模型中，LAG3KR小鼠的肿瘤生长显著受限，PD-1联合治疗完全缓解率提升至50%。临床单细胞数据分析显示，LAG3/CBL共表达出高的爱美者T组织器官衰竭标志的意思TOX强势调涨（图4K），基于此开发的免疫组化检测方案使患者缓解率提升51.7倍（图4N），彰显蛋白质组学在转化医学中的潜力。

图4 LAG3泛素化为为肠癌抗体制疗中的内在的生物体标示物

（图源：Jiang, et al., Cell, 2025）

个人总结

本深入分析探讨按照泛素化呈现组学选择新动态警报转换开关、血清质组学分析E3链接酶电脑网络，控制系统折射出了LAG3促活的氧分子式思维逻辑。某一优秀成果不只是为免疫力细胞抗体查点缘由深入分析探讨打造了几组学数据整合的技术应用建筑模板，愈加靶点泛素化径路的药发展及我们逐层策略性打下了氧分子式依据。未来发展，采取泛素化径路的药建立或创新型免疫力细胞抗体发展，现已翻过总数免疫力细胞抗体查点物理疗法的加载问题，为靶向肺部肿瘤免疫力细胞抗体调理吸取新能量。

拜谱总结

拜谱生物，作为国内领先的多组学公司，可提供完善成熟的蛋白组学、代谢组学、转录组学等多组学产品技术服务。在修饰组学方面，拜谱生物拥有完备且成熟的产品体系，可提供磷碱化、泛素化等经典修饰组学产品，还有半胱氨酸防氧化展现产品系列修饰语（棕榈酰化、亚硝基化等）、乳硝化作用等特色修饰产品，近期又开发了衣康硝化作用、血清素化呈现等新修饰组学产品，持续引领修饰组学发展。欢迎咨询！

关联性文献综述：

Jiang Y, Dai A, Huang YW, Li H, Cui J, Yang HC, Si L, Jiao T, Ren ZX, Zhang ZW, Mou S, Zhu HR, Guo WH, Huang Q, Li YL, Xue MM, Jiang JW, Wang F, Li L, Zhong QY, Wang K, Liu BC, Wang JJ, Fan GF, Guo J, Chen L, Workman CJ., Shen ZR, Kong Y, Vignali DA, Xu CQ, Wang HP. Ligand-induced ubiquitination unleashes LAG3 immune checkpoint function by hindering membrane sequestration of signaling motifs. Cell. 2025. doi: 10.1016/j.cell.2025.02.014