去势抗拒性企业腺癌（CRPC）是企业腺癌重大重大进展的终末过程，其主要是驱动包各种因素为雄缴素多巴胺受体（AR）的电磁波环路再成功激活。AR的电磁波限制性剂（如恩杂鲁胺）虽能已经限制性CRPC重大重大进展，但抗药率高，早已成为为临床实验治療的重要困局。

2025年10月23日，华中社会/山大齐鲁/云南社会合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

实验成果

01.几组学研究分析固定ZDHHC2为关键所在因素

蛋清组、脂质组、棕榈酰化淡化组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2有助CRPC生殖细胞在恩杂鲁胺治愈后的生存

02.ZDHHC2的转录管控

经过ChIP-Atlas找到FOXA1、AR等或者政策控制ZDHHC2，ChIP-seq信息显示FOXA1在ZDHHC2开机子的坐拥率特殊性身高，而AR无异同（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均特殊性减低ZDHHC2的mRNA及蛋白酶技术水平面（图2E-H），过表明FOXA1则上浮ZDHHC2（图2I）；CXXC5需依据TET2功能政策控制ZDHHC2，且TET2反应不依靠其酶活（图2K-L）；且找到FOXA1/CXXC5/TET2黏结物经过增进ZDHHC2开机子区H3K27ac技术水平面，转录上浮ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺耐药性的CRPC癌细胞中，ZDHHC2表观遗传的转录水平方向调整

03.ZDHHC2利用能够抑制铁消失带动耐药性

ZDHHC2敲低的C4-2人体細胞核蛋白组展示，铁意外意外身亡关键所在性驱程細胞ACSL4相关系数调涨（图3C），脂质组展示脂质分泌失衡（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1解决（ZDHHC2阻止剂）可相关系数增强CRPC人体細胞的脂质过被氧化能力、MDA占比、脂质ROS，较低人体細胞存活期（图3H-J）；ZDHHC2过展示可较低下列铁意外意外身亡公式，维护线粒身形态（图3K-L）；铁意外意外身亡阻止剂（Lip-1）可减弱恩杂鲁胺对脆弱CDX模式化的抑瘤成效，证明书铁意外意外身亡是恩杂鲁胺的疗效的关键所在性介导问题。

图3 ZDHHC2采用遏制脂质过氧化反应物绘制和铁伤亡，提高网站恩杂鲁胺耐药肺结核性

04.ZDHHC2在USP19推进ACSL4泛素-淀粉酶酶体吸附

ZDHHC2仅单独损害ACSL4球蛋清酶品质（不单独损害mRNA），泛素-球蛋清酶酶体可抑注射剂（MG132）可逆性转ACSL4挥发，而自噬可抑注射剂（Baf-A1）失效，证明信其宏观调控依赖于泛素化挥发（图4A-C）；棕榈酰化球蛋清酶组挑选到4个泛素各种相关联的球蛋清酶，仅敲低USP19可缩减ACSL4球蛋清酶品质（不单独损害mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4单独间接做用（GSTpull-down/PLA核实），经过可治理和改善ACSL4的K48位泛素化延时其半衰期（图4H-I、4O-Q）；靠前腺癌组织结构基带芯片提示 ACSL4与USP19球蛋清酶品质正各种相关联的，与ZDHHC2负各种相关联的（图4B-G）。

图4 ZDHHC2依据USP19利于ACSL4的泛素-血清酶体挥发

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19马上紧密联系，紧密联系区为ZDHHC2的电脑端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT调查关系证实USP19出现内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR挑选界面显示，仅ZDHHC2敲除可更为明显下降USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过描述可加强其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化血清组及变动调查关系证实，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S变动体棕榈酰化品质更为明显下降（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化削减其与ACSL4的联系

ZDHHC2过呈现可减低USP19与ACSL4的间接用处，TTZ1处里或ZDHHC2敲除则怎强学习该用处（图6A-C）；USP19C152S变化体与ACSL4根据更强，可更为明显怎强学习铁去世、的提升恩杂鲁胺皮肤敏感度高状态（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆反应转ZDHHC2敲低介导的铁去世刺激启动，事实证明ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特喜欢的人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会降低其与ACSL4的双方帮助，借以根据调控铁意外死亡来加快耐药效性

07.ZDHHC2调控剂TTZ1的效用与安全防护性

ZDHHC2敲除后，TTZ1不能干扰ACSL4能力、铁自杀要求及恩杂鲁胺太皮肤敏感状态（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1太皮肤敏感/抗药上皮细胞及恩杂鲁胺抗药PDX建模 中，TTZ1可取得回到ACSL4能力、提高铁自杀、瓦解抗药（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺联动应用不干扰小鼠身体重量、肾技能技能（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺处理后有助于CRPC细胞膜的盈利

文章内容总结ppt

本探析真对去势预防性前例腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药大问题，按照多个学介绍显示棕榈酰改变酶ZDHHC2是关键所在驱程指数公式，会造成恩杂鲁胺抗药；探析管理团队设计的ZDHHC2特异形减弱剂TTZ1可在CRPC神经元系和爱美者由来异种迁移（PDX）对模型中不可逆转恩杂鲁胺抗药，声明ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是能克服CRPC抗药的都可以药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中错误过表达出来，并遏制铁去世逻辑图

拜谱个人总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生物学工程可保证新产品设备超全面、技艺系统最较为成熟的半胱氨酸表达题材表新产品设备，涉及棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺过酸、氧化的恢复、氧化钙含量巯基，掌握了充裕的顶目体验，助推器一题材表软文发表文章。身为脂质分泌检验层面的立足者，拜谱生物学工程在校园营销推广活动的环节之中所构建了加强制度建设的脂质分泌来解决方式其中包含:MLT4500分子生物学mtk骁龙量靶点药物药物脂质组、PLT5500作物mtk骁龙量靶点药物药物脂质组、靶点药物药物脂质组（2500+）、短链乳酸堆积酸、氧化钙含量乳酸堆积酸靶点药物药物分泌组已经非靶点药物药物脂质组、邀请顾问，合作关系共研!

参考选取文章

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（参考使用论文毕业论文有误，更改为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）