心肌钎维板化是有很多心血管消化道疾病不良现象继发性的最为关键的方面，现有没有进行重要性成钎维板细胞系的声音特效医治。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不仅能阐述了心肌纤维材料化的奔驰e敞篷有这种情况体系，还发展没事款已应用药品的新拜谱生物，为上述大问题获得了冲破性解决方法计划方案。

调查最后

01、核心理念靶点

SNO-PKM2在心肌棉纤维化中特喜欢的人提高

研究通过S-亚硝基化淡化核胆固醇组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高展现于CFs、心肌组织细胞中未检则到，变成了管理的本质理论研究的对象。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，断定NO是淡化来自。相应感觉本次要明确SNO-PKM2是心肌合成纤维化的特喜欢的人淡化核蛋白，为制度化调查重置核心区靶点。

图1 SNO-PKM2在左心纤维材料化流程中提升

02、装饰位点

Cys49和Cys326是关键点技能位点

能够 色谱仪色谱-并联电阻计算质谱进行分析，精准脱贫鉴定费PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO抒发至关重要位点。功能表验证能够 显现，孤独内源性PKM2后，能够 抒发Cys49/326S双变化体（MUT）可完整传导AngII诱导性的SNO-PKM2变高，并遏制CFs缴活标志牌物α-SMA抒发，且不不良影响基线状况下PKM2的四聚化和酶活性氧。

图2 PKM2的S-亚硝基化会出现在Cys49/326位点

03功用效果

SNO-PKM2可抑制PKM2化学活化驱动包CFs激发

构成特征进行分析体现Cys49和Cys326在PKM2崔化构成特征域，修饰语后间接降底PKM2酶催化催化抗逆性，被破坏其高催化催化抗逆性四聚体构成特征（双变异体可回到）。功效上，SNO-PKM2利用遏制PKM2，诱发糖酵解受限、磷酸戊糖路经重置的分解重程序编程，一起促使线粒体耗氧率降底、ROS偏高、膜电势顺坏，进而统筹推进CFs繁殖及向肌成玻纤肿瘤细胞变化。心衰病人心肌企业中PK酶催化催化抗逆性偏态低过供体，安全验证了这种功效变动。

图3 SNO-PKM2促进会心脏病成合成食物纤维组织向肌成合成食物纤维组织细分

04、氧分子考核机制

GSN依懒条件推动线粒体过分分列

用免役共放置构建起来质谱概述，淘汰出与PKM2互相做用的凝溶胶血清（GSN）为基本点下面团伙。检测验证，AngII使得后，PKM2与GSN构建起来下降，GSN与动力系统有关于血清1（DRP1）构建起来开展。机能上，SNO-PKM2用拉低PKM2四聚化，减少GSN，使得DRP1-S616位点磷硝化作用及线粒体运送，造成线粒体过分分裂主义，后面激活卡CFs。敲低GSN或减缓CaMKII可阻隔该工作，反转纤维材料化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶淀粉酶依耐性方试介导DRP1的线粒体转位

5、机体查证

PKM2敲除增多纤维素化，变异体可援救

建设CFs炎症因子聊天PKM2条件性敲除（cKO）小鼠，TAC微创手木后知道：cKO小鼠心室缩紧/舒张作用受到破坏（EF、FS降，E/E’提升），心肌肥大、胶原累积强势多，断定CFs中PKM2缺损减弱纤维材料化。向cKO小鼠转染SNO抗型PKM2双基因变异体后，下列病检表型均强势瓦解，而转染野生穿山甲型PKM2没有这样的感觉，而且心肌结构中SNO-PKM2级别、线粒体分列层面还原普通。

图5 SNO-PKM2可诱导性TAC小鼠突发二尖瓣肥大和二尖瓣棉纤维化

06、治療潜力股

mitapivat用量依赖感性减轻纤维素化

身体之外检测凸显，mitapivat使用量依赖关系性增高PKM2可溶性，减低人造钎维化标志图片物表示；身体里检测中，TAC小鼠赋予mitapivat（10/50mg/kg，每一天2次）后，左心用途、心肌肥大及人造钎维化均相关性纠正（P<0.0001），高使用量能让EF、FS相当一般技术水平。前者，mitapivat具备防范（TAC后实时给药）和治愈（TAC后2周给药）效果，且无强烈肝肺肾副效果。

图6 mitapivat预治理降低了TAC帮助的心肌玻纤化和精力器官衰竭

的文章总结ppt

本科学研究探讨首个体现了“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分化-心肌化学化学纤维材料化”的完整篇系统：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化反应淡化，实现阻止其特异性与四聚化、串扰GSN充分角色，能够DRP1介导的线粒体过度紧张分化，终结缴活CFs。PKM2缴活剂（特别的是mitapivat）可阻挡此病理径路，有用舒缓化学化学纤维材料化。mitapivat已将建临床中药治疗实践运用，安全可靠性确切，有希望尽快推动至心肌化学化学纤维材料化临床中药治疗实践科学研究探讨，为某些匮乏靶向疗法中药治疗的疾患带来新原则。

拜谱个人心得体会

该科研内容中第一次阐述SNO-PKM2（Cys49/326位点）能够 GSN-DRP1信号信号通路驱程线粒体过量裂开，最后刺激心肌成人造纤维棉材料组织细胞触发心肌人造纤维棉材料化；FDA应用中成药mitapivat可能够 刺激PKM2阻挡该信号信号通路，为心肌人造纤维棉材料化出具新开展措施。

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参看文献综述

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.